コラム

大変興味深い腫瘍溶解ウイルスを用いた、生体内がん遺伝子治療について報告いたします。

今回は、膵臓癌に対する腫瘍溶解ウイルスLOAd703の治験結果です。

ウイルスを使い、TMZ-CD40L、4-1BBL遺伝子を生体内細胞にデリバリーし、腫瘍細胞を溶解破壊、マクロファージ、NK細胞、T細胞、樹状細胞を絶妙に活性化させる治療です。

日本では、
東京大学医科学研究所：藤堂先生のG47Δ
岡山大学医学部：藤原先生のテロメライシン
が有名です。

私は固形腫瘍には、有望な方法になるのではないかと思っていますし、免疫細胞治療との相性もよいのでは？と考えています。

実際に当グループの脳腫瘍の患者様が、このウイルス治療を現在検討しています。

『LOAd703, an oncolytic virus-based immunostimulatory gene therapy, combined with chemotherapy for unresectable or metastatic pancreatic cancer (LOKON001): results from arm 1 of a non-randomised, single-centre, phase 1/2 study』
Lancet Oncol 2024 Apr

背景：
膵管腺癌は免疫原性が低く、免疫抑制的な腫瘍微小環境を特徴としています。LOAd703は、TMZ-CD40Lと4-1BBLをエンコードする転写因子を持つ腫瘍溶解性アデノウイルスであり、がん細胞を選択的に溶解し、細胞障害性T細胞を活性化し、動物モデルで腫瘍の後退を誘導します。
研究の目的は、LOAd703を化学療法と組み合わせた治療法の安全性と実施可能性を評価することです。

方法：
LOKON001は、非ランダム化の第1/第2相研究で、2つのアームが順次実施されました。ここではアーム1の結果が提示されています。
アーム1では、18歳以上の、既存治療を受けたか未治療の切除不能または転移性膵管腺癌患者が、28日間サイクルで、nab-パクリタキセル125 mg/m2とジェムシタビン1000 mg/m2（最大12サイクル）を静脈内投与し、LOAd703を2週ごとに膵腫瘍または転移巣内投与します。
1回以上のLOAd703投与を受けた患者での安全性と治療後免疫反応が主要エンドポイントで、抗腫瘍活性が二次エンドポイントでした。

結果：
2016年12月2日から2019年10月17日までの間に、23名の患者が適格性評価を受け、22名が登録されました。
1名の患者が同意を撤回、21名の患者（男性13名[62%]、女性8名[38%]）が投与量グループに割り当てられました（投与量1の3名、投与量2の4名、投与量3の14名）。
21名の患者が安全性評価可能でした。中央フォローアップ期間は6ヶ月（IQR 4-10）でした。

治療後有害事象は貧血（1237件の事象中96件[8%]）、リンパ球減少（86件[7%]の事象）、高血糖症（70件[6%]の事象）、白血球減少（63件[5%]の事象）、高血圧（62件[5%]の事象）、低アルブミン血症（61件[5%]の事象）でした。

LOAd703に帰属する有害事象は発熱（21名の患者中14名[67%]）、倦怠感（8名[38%]）、寒気（7名[33%]）、肝酵素上昇（アラニンアミノトランスフェラーゼ5名[24%]、アルカリフォスファターゼ4名[19%]、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ4名[19%]）であり、1-2度で、ただし投与量3で一過性の3度のアミノトランスフェラーゼ上昇が発生しました。

T細胞アッセイが実施できた16名の患者のうち15名（94%）で、CD8+エフェクターメモリー細胞とアデノウイルス特異的T細胞の割合がLOAd703注射後に増加しました。
活性評価可能な18名の患者のうち8名（44%、95%CI 25-66）が対象病変に対する客観的な反応を示しました。

解釈：
この革新的化学免疫治療アプローチを拡大するため、LOKON001のArm 2では、LOAd703をナブ-パクリタキセルとジェムシタビンと組み合わせ、さらにアテゾリズマブを加えた治療が進行中です。
この組み合わせは、進行性膵管癌治療における化学免疫療法戦略をさらに高めることを目指しています。

プレシジョンクリニック名古屋院院長
岡崎監修