高悪性度前立腺がんGG5にニボルマブ併用で2年無再発率90%

予後不良なGrade Group 5（GG5）前立腺がんに対し、標準治療に免疫チェックポイント阻害薬ニボルマブを併用する第II相試験の結果が報告されました。本研究では、ニボルマブ併用により2年生化学的無再発生存率が90.3%に達し、治療強化の可能性が示唆されています。

背景

Grade Group 5（GG5）前立腺がん（PCa）（前立腺がんの悪性度分類で最も高いグループ）は、悪性度が高く、標準治療（SOC）（現時点で最も推奨される治療法）後の予後が不良であることが知られています。そのため、より効果的な治療戦略の確立が求められていました。高線量率組織内照射（HDRBT）（放射線源を一時的に体内に挿入して高線量の放射線を照射する治療法）とアンドロゲン除去療法（ADT）（男性ホルモンの作用を抑制する治療法）は、腫瘍微小環境における免疫応答を調節する可能性が示唆されています。特に免疫細胞浸潤が多い腫瘍では、その効果が期待されます。本研究は、こうした背景から、免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブ（免疫チェックポイント阻害薬の一種で、がん細胞に対する免疫応答を高める薬）をSOCに加えることで、高悪性度GG5 PCa患者の病勢コントロールが改善するかどうかを評価しました。

研究内容と結果

本研究は、非無作為化の第II相試験として実施されました。対象は限局性またはオリゴ転移性（転移巣が少数に限られている状態）GG5 PCa患者31名です。生検で陽性コアが30%を超える患者が組み入れられました。患者は、HDRBT開始の4週間前からニボルマブ（240 mgを2週間ごとに4回）の投与を受けました。これに加えて、ADT、HDRBT、および外部照射といった標準治療が併用されました。主要評価項目は、2年時点での生化学的再発フリー生存（FFBR）（PSA値の上昇を伴う再発がない状態の割合）率が、過去の対照群の75%という事前設定値を上回るか否かでした。中央値38.8ヶ月の追跡期間において、ニボルマブ併用群の2年FFBR率は90.3%（95%信頼区間 74.3%から98.0%）でした。これは、設定された歴史的対照群の75%を統計学的に有意に上回る結果でした（片側p値=0.024）。有害事象については、ニボルマブに関連すると判断されたGrade 2の急性有害事象が6.3%、Grade 3が6.3%で認められました。Grade 4以上の重篤な有害事象は報告されていません。また、興味深いことに、診断時のDecipher免疫抑制スコア（ゲノム解析に基づき、腫瘍の免疫抑制状態を示すスコア）が高いほど、早期の病理学的奏効と相関しました（p=0.005）。さらに、このスコアは転移までの期間と独立して関連することも示されました（p=0.044）。

臨床的意義

本研究は第II相試験であり、非無作為化であるため、現時点での臨床応用は慎重な判断が必要です。しかし、予後不良な高リスクGG5 PCa患者において、ニボルマブ併用が良好な2年FFBR率を示したことは非常に有望な結果と言えます。これは、標準治療に免疫チェックポイント阻害薬を加えることで、治療効果の増強が期待できる可能性を示唆しています。特に、有害事象が許容範囲内であったことも、今後の開発を進める上で重要です。診断時のDecipher免疫抑制スコアが、早期の病理学的奏効や転移までの期間と関連したことは、個別化医療（プレシジョンメディシン）（患者個々の遺伝子情報や病態に基づいて最適な治療法を選択すること）への道を開く可能性があります。このスコアが、治療奏効を予測するバイオマーカーとして機能する可能性があり、治療戦略の層別化に役立つかもしれません。これらの知見は、今後無作為化比較試験で検証されるべき段階です。

まとめ

本研究は、高悪性度前立腺がんに対する治療強化の新たな方向性を示すものです。放射線療法やホルモン療法が免疫応答を調節する可能性は以前から指摘されており、そこに免疫チェックポイント阻害薬を組み合わせることで相乗効果が期待されます。特に、Decipher免疫抑制スコアのようなゲノム解析に基づくバイオマーカーが、治療奏効の予測因子となる可能性は、個別化医療の観点から注目に値します。私たちはプレシジョンクリニックとして、患者さん一人ひとりの腫瘍特性に応じた最適な治療選択を目指しています。本研究で示された免疫抑制スコアの活用は、将来的に治療反応性の高い患者さんを特定し、不必要な治療や副作用を避ける上で重要な情報となるでしょう。今後は、無作為化比較試験による確固たるエビデンスの確立が待たれますが、本結果は、高リスク前立腺がん治療における免疫療法の役割をさらに拡大させる可能性を秘めていると言えます。

原論文

Phase II trial of combination radiation, hormone, and immunotherapy in grade group 5 prostate cancer

Abstract (Original)

Background Grade group 5 (GG5) prostate cancer (PCa) carries a less favorable prognosis after standard-of-care (SOC) therapy, necessitating novel therapeutic approaches. High-dose rate brachytherapy (HDRBT) and androgen deprivation therapy (ADT) may modulate immune response in GG5 PCa, particularly in tumors with increased immune content. This study evaluated whether the addition of nivolumab to SOC was associated with improved disease control in patients with high-volume GG5 PCa, including those with oligometastatic disease. Methods In this non-randomized phase II trial, 31 patients with localized or oligometastatic GG5 PCa and >30% positive biopsy cores were evaluated between September 2018 and April 2021. Patients received four doses of nivolumab (240 mg every 2 weeks) beginning 4 weeks prior to HDRBT, alongside ADT, HDRBT, and external beam radiation. The primary endpoint was to evaluate whether the 2-year freedom from biochemical recurrence (FFBR) rate would exceed a prespecified historical control rate of 75%. Results Among the 31 patients, the median follow-up was 38.8 months (IQR 31.0–46.5 months). The addition of nivolumab to SOC RT with ADT was associated with a 2-year FFBR rate of 90.3% (95% CI 74.3% to 98.0%) (median FFBR not reached), exceeding the prespecified historical control rate of 75% (one-sided p value from binomial test=0.024). Definitive and probable nivolumab-related toxicity included 6.3% acute grade 2 and 6.3% acute grade 3 adverse events (AEs), with no grade 4+ AEs observed. A higher Decipher immunosuppression score at diagnosis correlated with early pathologic response (p=0.005) and was independently associated with time to metastatic failure (p=0.044). Conclusions Nivolumab combined with SOC was associated with encouraging FFBR in this high-risk GG5 PCa population and may represent a promising therapeutic intensification strategy. The Decipher immunosuppression score may serve as a predictive biomarker for response. These findings warrant further investigation in randomized trials.